“Als we de oorzaken van ALS beter begrijpen, dan kunnen we de ziekte ook beter behandelen.”
Dit is altijd de belangrijkste motivatie geweest voor het genetisch onderzoek naar ALS. Inderdaad worden er nu (succesvolle) behandelingen ontwikkelt voor zeldzame genetische oorzaken voor ALS zoals de mutaties in het SOD1 gen. Echter, onze meest recente genoomwijde associatie studie laat zien dat de meeste factoren die het risico op ALS verhogen, geen directe invloed hebben op het ziektebeloop. Factoren die bepalen hoe snel de ziekte verloopt, zogenaamde ziekte-modificerende factoren, verschillen dus van de risicofactoren voor het ontwikkelen van ALS.
Er zijn tussen patiënten met ALS grote verschillen tussen de snelheid van ziekteprogressie. Sommige patiënten overleven langer dan 10 jaar, terwijl anderen binnen een jaar overlijden. De oorzaak van deze grote variatie is nog onbekend. Ziekte-modificerende factoren die het natuurlijk beloop van ALS beïnvloeden zijn aantrekkelijke aangrijpingspunten voor nieuwe behandelingen om ziekteprogressie te vertragen of te stoppen.
In dit onderzoek zullen de genetische factoren die het ziektebeloop bij ALS bepalen worden geïdentificeerd. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van een genoomwijde associatiestudie (GWAS). Eerder is met een dergelijke aanpak 15 verschillende genetische risicofactoren voor het ontwikkelen van ALS ontdekt. Bovendien gaf het systematisch bestuderen van deze risicofactoren nieuwe inzichten in de biologische processen die ten grondslag liggen aan ALS. Op eenzelfde manier willen we genetische factoren ontdekken die het ziektebeloop bij ALS bepalen en beter begrijpen welke processen hieraan ten grondslag liggen.
Het doel is om in totaal 15.000 patiënten met ALS te includeren in deze studie. Op deze manier is de studie groot genoeg om veel voorkomende genetische ziekte-modificerende factoren te ontdekken. Daarnaast kunnen zeldzamere genetische variatie worden bestudeerd. Op basis van al deze genetische varianten kan een schatting worden gemaakt in hoeverre ziekteprogressie wordt bepaald door genetische aanleg en wel deel bepaald wordt door niet-genetische (leefstijl) factoren.
De geïdentificeerde ziekte-modificerende factoren vormen veelbelovende aangrijpingspunten voor gen-gerichte therapieën om de ziekteprogressie van ALS te stoppen. Bovendien geven de biologische processen die ziekteprogressie bepalen ook informatie voor nieuwe behandelstrategieën. Een voorbeeld uit onze vorige GWAS naar risicofactoren van ALS is dat cellen die betrokken zijn ontstekingsprocessen bij het wel of niet krijgen van ALS geen belangrijke rol spelen. Echter, het is de vraag of (secundaire) ontstekingsprocessen geen belangrijke rol spelen bij het voortschrijden van de ziekte. Dit kan belangrijke consequenties voor de behandeling van ALS hebben, omdat er veel bekend is over ontstekingsprocessen van het zenuwstelsel er dit wel wordt behandeld bij andere ziekten. Een derde manier om nieuwe aangrijpingspunten voor een behandeling te vinden is door de GWAS te combineren met andere grote datasets met gen- en eiwit-expressie profielen in de hersenen. Deze profielen van ziekteprogressie bij ALS kunnen worden vergeleken met de profielen die bestaande medicijnen hebben. Op die manier zouden bestaande medicijnen ingezet kunnen worden om ziekteprogressie bij ALS te remmen.
Tenslotte zullen de genetische ziekte-modificerende factoren worden gebruikt om een betere voorspeller voor ziekteprogressie bij ALS te maken. Op deze manier kan het ENCALS-predictiemodel voor de overleving van ALS patiënten verbeterd worden.
Aanvrager project: ALS Centrum Nederland