TRICALS-Reactive heeft als doel om medicijnstudies in ALS te versnellen en te innoveren. Het project bestaat uit drie onderdelen:
TRICALS-Reactive bouwt verder op onze eerdere resultaten en is onderdeel van TRICALS: een internationaal online platform dat ALS patiënten, ALS centra en de farmaceutische industrie met elkaar verbindt.
Een belangrijk onderdeel is het leren van oude medicijnstudies om te ontdekken wat er beter kan in de toekomst. Afgelopen halfjaar hebben we daarom toegang verkregen tot een aantal oude medicijnstudies zoals RespiStim (diafragma pacing) en Ozanezumab (GSK), om deze te kunnen analyseren.
Daarnaast hebben we een eerste versie gemaakt van de online portal voor het ontwerpen van medicijnstudies. Alle modules en methodologie die hierin staan worden onderbouwd in wetenschappelijke publicaties. De eerste versie is inmiddels online te vinden (http://reactive.tricals.org/) en we hebben hierover een wetenschappelijke publicatie(1) gepubliceerd.
In de publicatie laten we zien hoe medicijnstudies tot wel 33% kleiner en 21% goedkoper gemaakt kunnen worden door optimaal gebruik te maken van de beschikbare tijd. De methode om dit te doen hebben we vrij toegankelijke (open-access en open-source) beschikbaar gemaakt op het online platform. De volgende stap is om de ontwikkelde methoden verder uit te werken zodat het behandeleffect eerder voorspeld kan worden en studies dus niet onnodig lang duren, en meer patiënten mee kunnen doen aan medicijnonderzoek.
Daarnaast moet het platform in de toekomst gaan dienen als gouden standaard voor het ontwerp van medicijnstudies. Een belangrijk onderdeel binnen TRICALS is het standaardiseren van uitkomstmaten (zoals spierkracht en longfunctie) om de kwaliteit van medicijnonderzoek te verbeteren. Als eerste stap hebben we daarom een digitale applicatie beschikbaar gemaakt die de achteruitgang van de longfunctie kan berekenen. Hierover hebben we een wetenschappelijke publicatie (2) gepubliceerd.
In het vervolg van het project willen we nu ‘live’ patiëntendata integreren in het platform. Daarvoor werken we al nauw samen met Accenture en lopen er gesprekken met ActiGraph. We verwachten op korte termijn te starten met een kleine pilot studie samen met ActiGraph waar patiënten zelf thuis data verzamelen en deze real-time worden verwerkt tot uitkomstmaten voor trials binnen TRICALS.
(1) van Eijk RPA, et al. Critical design considerations for time-to-event endpoints in amyotrophic lateral sclerosis clinical trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019. (2) van Eijk RPA, et al. Implications of spirometric reference values for amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2019
In de afgelopen periode hebben we het interactieve platform verder uitgebreid met een rekentool om onderzoekers te helpen bij het inschatten van risico’s voor medicijnstudies. ALS-genen zullen steeds belangrijker worden voor de ontwikkeling van medicijnen. Het kan nu soms gebeuren dat er binnen een medicijnstudie meer dragers van een bepaald ALS gen in de experimentele groep zitten dan in de controlegroep. Dit kan mogelijk invloed hebben op de uitkomst van medicijnstudies doordat bepaalde ALS genen de overlevingstijd of de werking van een medicijn kunnen beïnvloeden. De rekentool op reactive.tricals.org geeft inzicht in het risico dat gen-dragers ongelijkmatig verdeeld worden tussen experimentele en controlegroepen. Hierover hebben we recent een wetenschappelijke artikel gepubliceerd (1).
Daarnaast hebben we een opzet gemaakt voor een rekentool die bepaalt of een patiënt mee kan doen aan een medicijnstudie. De rekentool stelt aan de hand van patiënt-eigenschappen een verwachte prognose van de patiënt (bijv. op basis van leeftijd, longfunctie en ALSFRS-R). Deze prognose geeft vervolgens de doorslag of een patiënt mee mag doen. Door op deze manier patiënten te selecteren voor medicijnonderzoek kunnen we studies niet alleen kleiner en goedkoper maken, maar verdubbelen we ook het aantal patiënten dat in aanmerking komt.
Deze innovatieve inclusiecriteria gaan we nu voor het eerst toepassen in de TRICALS trial (MAGNET). Om een idee te krijgen hoe de inclusiecriteria in de praktijk werken, gebruiken we de rekentool nu op poliklinieken binnen het TRICALS consortium.
Tenslotte zijn we bezig met een revisie van de ALSFRS-R. De ALSFRS-R wordt nog veelvuldig gebruikt in trials maar is niet optimaal om medicijneffecten te meten. In onze nieuwe studie laten we zien dat de ALSFRS-R helaas erg vaak een positief behandeleffect kan missen (dus het medicijn werkt wel, maar dat detecteren we niet). Door de manier van analyseren aan te passen, kunnen we met dezelfde data en vragenlijst, beter en nauwkeuriger behandeleffecten oppikken.
Een eerste versie hebben we gepresenteerd op het MNDA congres in Perth en heeft de klinische posterprijs gewonnen. De nieuwe analyse methode wordt momenteel gevalideerd in uitgebreide computer simulaties. Uiteindelijk zullen we de methode voor iedereen toegankelijk maken en implementeren op het platform.
Referenties (1) van Eijk et al. Pharmacogenetic interactions in amyotrophic lateral sclerosis: a step closer to a cure? Pharmacogenetics J. 2019
In de afgelopen periode hebben we wetenschappelijke feedback gevraagd aan de EMA over de innovaties van TRICALS – Reactive en Project TryMe voor het verbeteren van medicijnstudies. De EMA heeft hier positief op gereageerd en daarmee groen licht gegeven om de innovaties daadwerkelijk te gaan toepassen in nieuwe studies. Daarnaast hebben we nuttige handvatten gekregen voor verder onderzoek. Goedkeuring door de EMA dient als een ‘keurmerk’ voor de farmaceutische industrie geeft ons meer gewicht om innovaties in studieontwerp door te voeren.
Daarnaast hebben we een onderzoeksvoorstel ingediend bij NWO dat direct voortbouwt op de feedback van de EMA en eerder onderzoek binnen TRICALS – Reactive. Deze NWO Rubicon is goedgekeurd in april 2020 en stelt de indiener (Ruben van Eijk) in staat om 12 maanden onderzoek te doen in Stanford, de VS, bij het CISD (Center for Innovative Study Design). Tijdens het project zullen we efficiënte studieontwerpen voor de oncologie vertalen naar medicijnstudies voor ALS.
Recent hebben we een paper gepubliceerd over het huidige medicijnstudie landschap in ALS (1). Er wordt op dit moment gewerkt aan een online TRICALS – Reactive module automatisch alle gegevens van medicijnstudies in ALS te verzamelen, te analyseren en samen te vatten. Dit geeft belangrijke inzichten hoe het medicijnstudie landschap zich ontwikkeld in de tijd en waar zwakheden blijven bestaan.
Tot slot zijn we in de afrondende fase van een wetenschappelijk publicatie over methodologie van de ALSFRS-R (tevens posterprijs MNDA 2019). In het manuscript laten we zien dat een alternatieve analysemethode van de ALSFRS-R beter werkt voor medicijnstudies en het de kans aanzienlijk kan verhogen om medicijneffecten op te pikken. We zullen het manuscript eind august (2) aanbieden ter publicatie bij een vaktijdschrift.
Referenties
We hebben deze periode een aantal mooie stappen gezet om medicijnonderzoek te innoveren:
Inclusiecriteria: De door TRICALS ontwikkelde verbeterde inclusiecriteria worden momenteel in echte trials geïmplementeerd. Er komt ook steeds meer interesse vanuit de farmaceutische industrie voor deze inclusiecriteria. Om de implementatie te verbeteren hebben we een web-tool gemaakt om te bepalen of een patiënt voldoet aan de nieuwe inclusiecriteria. De tool genereert automatisch een verslag van de resultaten. De tool is zo gemaakt dat het in de spreekkamer gebruikt kan worden en het verslag geschikt is voor het medisch dossier van de patiënt (https://tricals.shinyapps.io/risk-profile/).
Deze periode hebben we daarnaast veel onderzoek gedaan naar de ALSFRS-R. Het is bekend dat de ALSFRS-R problemen kent, maar oplossingen om de problemen te voorkomen werden niet gegeven. We hebben samen met de afdeling biostatistiek in het UMCU en Radboudumc een manier bedacht om de problemen van de ALSFRS-R te omzeilen in medicijnonderzoek. De resultaten hiervan hebben we gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift (1). De nieuwe analysemethode kan in elk software programma worden geïmplementeerd en hebben een handleiding geschreven die open-access te vinden is op http://tricals.reactive.org (onder background).
1) Van Eijk et al, An old friend who has overstayed their welcome: the ALSFRS-R total score as primary endpoint for ALS clinical trials.
Aansluitend hebben we ook onderzocht wat een geschikte methode kan zijn om de betrouwbaarheid van uitkomsten in medicijnstudies o.b.v. vragenlijsten te vergelijken. Het is momenteel onduidelijk wanneer we een nieuwe vragenlijst maken, of deze beter in staat is om een behandeleffect te detecteren.
We hebben daarom een methode bedacht om belangrijke eigenschappen van een vragenlijst voor medicijnstudies te vergelijken. Deze nieuwe methode van vergelijken kan later helpen om de individuele vragen per vragenlijst beter te selecteren en zo de optimale vragenlijst voor ALS te ontwikkelen. De resultaten van het onderzoek hebben we gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift (2)
2) De Jongh et al, Reconsidering the revised amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale for ALS clinical trials.
Samenvatting
Project TRICALS-Reactive had als primair doel om een verandering te bewerkstelligen in de manier waarop we medicijnstudies uitvoeren en om een versnelling aan te brengen in de ontwikkeling van een medicijn tegen ALS. Project TRICALS-Reactive was opgedeeld in drie onderdelen om trials efficiënter en effectiever uit te voeren, meer biotech en farmaceutische bedrijven voor ALS aan te trekken, en om een effectievere therapie aan te kunnen bieden voor patiënten met ALS. De 3 sub-projecten waren gedefinieerd als volgt:
⦁ Het verbeteren van medicijnstudies in ALS ⦁ Het implementeren van historische patiënten data in toekomstige studies ⦁ Het ontwikkelen van software dat de implementatie faciliteert
Hieronder volgt een korte beschrijving van de behaalde resultaten per sub-project. Het belangrijkste resultaat is dat TRICALS-Reactive heeft gezorgd voor verschillende innovaties op het gebied van medicijnonderzoek voor ALS én dat de door TRICALS ontwikkelde innovaties worden gebruikt in internationale medicijnstudies.
Hierdoor kunnen niet alleen meer patiënten deelnemen aan medicijnstudies, maar zullen ook de beschikbare middelen beter worden gebruikt. Dit verlaagt de kosten, optimaliseert het vereiste aantal patiënten, verkort de duur van het onderzoek en vermindert de blootstelling aan placebo. De eindrapportage zal worden afgesloten met een beschrijving van de vervolgstappen.
Het verbeteren van medicijnstudies in ALS Het belangrijkste proces in TRICALS-Reactive was het ontwikkelen, testen en vergelijken van nieuwe en bestaande technieken om medicijnstudies te analyseren en uit te voeren. Een voorbeeld zijn de inclusiecriteria voor medicijnstudies. Inclusiecriteria worden in ALS voornamelijk gebruikt om de diversiteit tussen patiënten te verminderen zodat het makkelijker wordt om een behandeleffect aan te tonen.
Tijdens project TRICALS-Reactive hebben we alle inclusiecriteria vergeleken die in het verleden zijn gebruikt, en hebben vervolgens bepaald wat iets een goed criterium maakt. Uit deze analyse kwam al snel naar voren dat geen van de medicijnstudies in het verleden efficiënt patiënten hebben geselecteerd. Door gebruik te maken van grote databases, en door een combinatie van meerdere inclusiecriteria te maken, hebben we uiteindelijk een aanzienlijk efficiëntere methode ontwikkeld. Hierdoor kunnen tot wel vijf keer meer patiënten deelnemen zonder nadelige effecten voor een medicijnstudie. Voor dit werk heeft TRICALS in 2020 de Paulo Gontijo Medicine Award ontvangen.
Voor andere aspecten van medicijnstudies hebben we soortgelijke vergelijkingen gemaakt en hebben we de huidige methoden geëvalueerd in grote databases. De belangrijkste bevinding is de noodzakelijke overgang van arbitrair ontworpen medicijnstudies naar data-gedreven ontwerpen.
In het verleden werd vaak op basis van consensus, subjectiviteit en algemene aannames een medicijnstudie opgezet. In TRICALS-Reactive hebben we op een data-gedreven manier laten zien wat de gevolgen zijn van deze keuzes, wat de juiste aannames zijn en hoe een foute aanname de resultaten van medicijnstudies kan beïnvloeden. We hebben de volgende onderwerpen bekeken:
De belangrijkste bevindingen in TRICALS-Reactive zijn samengevat in een overkoepelende publicatie waarin we alle innovaties toepassen en illustreren voor een hypothetische studie. De resultaten zijn samengevat in de tabel hieronder (gebaseerd op tabel 3 in publicatie).
Tabel: efficiëntie winst in medicijnstudies bewerkstelligt door TRICALS-Reactive
Het implementeren van historische patiënten data in toekomstige studies In alle projecten binnen TRICALS-Reactive is uitvoerig gebruik gemaakt van historische data, in sommige gevallen tot wel 25 jaar terug om veranderingen in patronen over de tijd te omschrijven met wiskundige modellen. Deze modellen kunnen vervolgens gebruikt worden om ook in de toekomst nauwkeurige studieontwerpen te generen en in te spelen op verwachte ontwikkelingen in het medicijnstudie landschap. We hebben verschillende manieren bekeken om data te gebruiken die in het verleden zijn verzameld.
Een erg populaire manier is om behandeleffecten o.b.v. historische gegevens te schatten. Het voordeel hiervan is dat niemand theoretisch aan placebo hoeft te worden blootgesteld. Het nadeel is dat deze methode erg snel tot foute conclusies kan leiden. In TRICALS-Reactive hebben we dit daarom via een alternatieve manier benaderd met de introductie van een tussenliggende stap.
In plaats van de historische gegevens direct met een behandelgroep te vergelijken, definiëren we eerst een wiskundig model om de historische gegevens te voorspellen aan de hand van verschillende patiënteigenschappen (bijv. leeftijd, geslacht, ontstaan klachten). Vervolgens berekenen we met het model het voorspelde beloop voor de behandelgroep. De voorspelling kan dan worden vergeleken met het geobserveerde beloop.
Dit is dus een indirecte vergelijking met de historische gegevens, waarbij voor elke behandelde patiënt min of meer een virtuele historische controle wordt gegenereerd. We hebben deze methode recent geëvalueerd voor de Amylyx fase 2 studie (nog niet gepubliceerd). De stippellijn geeft het verwachte beloop weer o.b.v. historische gegevens, en de gekleurde lijn het geobserveerde beloop. Het daadwerkelijke behandeleffect t.o.v. placebo in deze dataset is een overlevingswinst van 4.9 maanden, voorspeld is dit 6.1 maanden; de initiële methode geeft dus al een redelijke schatting van het behandeleffect (wel 25% te hoog). We zullen dit in de toekomst verder verfijnen en evalueren of dit soort technieken een placeboarm (deels) kunnen vervangen.
AFBEELDING
Het wiskundige model dat het beloop van de overleving in het figuur hierboven omschrijft (stippellijn), gebruiken we tevens in het ontwerpen van medicijnstudies, bijv. om nauwkeurige schattingen te krijgen van het aantal benodigde patiënten of om de hoeveel studiemedicatie te bepalen. De historische gegevens zijn daarvoor erg belangrijk en dragen direct bij aan alle toekomstige medicijnstudies voor ALS.
Tijdens project TRICALS-Reactive hebben we de gegevensbron verder uitgebreid met de koppeling aan de ALS Thuismeten app, en het online zetten van een nieuwe TRICALS registratie database (https://www.tricals.org/register-castor/). De database zal uiteindelijk zo ingesteld worden dat het automatisch 3-maandelijkse informatie gaat verzamelen over het ALSFRS-R beloop. Deze gegevens worden vervolgens automatisch verwerkt in online software (zie hieronder) om medicijnstudies te ontwerpen.
Het ontwikkelen van software dat de implementatie faciliteert De resultaten en gegevens uit de eerste twee projecten zijn inzichtelijk gemaakt door speciale software te ontwikkelen. De gebruiker van de software hoeft geen achtergrond kennis te hebben over de achterliggende wiskunde/statistiek, of direct toegang te hebben tot de data. Dit verbetert de implementatie van innovatieve medicijnstudie ontwerpen, en kan tevens dienen om onderzoekers wegwijs te maken in de vaak complexe statistiek en/of dienen als educatieve tool.
Gezien het grote aantal medicijnstudies dat op de planning staat, is veel aandacht besteedt aan het verbreden van de inclusiecriteria zodat meer patiënten kunnen meedoen. De belangrijkste software om dit faciliteren is de risicoschatter, te vinden op https://tricals.shinyapps.io/risk-profile/. De software voorspelt het verwachte beloop van de patiënt, en op basis van deze voorspelling kan worden besloten of de patiënt geschikt is voor deelname. De berekening van het beloop is echter complex en kan niet worden gedaan in de spreekkamer.
De software versimpelt dit en geeft aan of een patiënt geschikt is voor deelname (Ja/Nee). Vervolgens kan de onderzoeker een uitdraai maken van de resultaten en deze digitaal opslaan of toevoegen aan het medisch dossier. De software draait volledig op een remote server en kan via de browser worden geraadpleegd. Dit voorkomt dat er software geïnstalleerd moet worden op een ziekenhuiscomputer (vaak een lastig en tijdrovend proces).
De risicoschatter is momenteel actief in twee medicijnstudies (MAGNET en MetFlex), en staat op de planning voor Lighthouse (start December 2021) en een nog aan te kondigen farmaceut (start Januari 2022). Via Google Analytics houden we sinds deze maand het gebruik bij, in de afgelopen 28 dagen zijn er 39 patiënten geëvalueerd of ze voldoen aan de criteria.
Overzicht gebruik TRICALS Risk Profile afgelopen 28 dagen (https://tricals.shinyapps.io/risk-profile/)
Overige software ontwikkeld tijdens TRICALS-Reactive (vrij toegankelijk via reactive.tricals.org):
Toekomstige ontwikkelingen Vanuit de ALS wereld en de farmaceutische industrie is er erg veel interesse geweest in het onderzoek dat is voortgekomen uit TRICALS-Reactive en heeft TRICALS op de kaart gezet als internationaal expertise centrum. Veel partners zijn geïnteresseerd in elementen, en enkele technieken worden al reeds geïmplementeerd in verschillende medicijnstudies. We merken dat het voor de industrie belangrijk is dat ook de EMA/FDA instemt met de vernieuwing.
In juni 2020 hebben we succesvol al enkele innovaties besproken met de EMA, maar aanvullende discussies zijn nodig om de industrie verder te overtuigen van de meerwaarde. We zullen TRICALS-Reactive daarom voortzetten in een vervolgproject waarin we ons specifiek gaan richten op de barrières voor innovatie.
Daarnaast zijn hardnekkige knelpunten nog altijd relevant zoals het zeer grillige karakter van ALS, het gebrek aan gevoelige meettechnieken om het effect van nieuwe therapie vast te leggen en een minimale hoeveelheid preklinisch bewijs als basis om een medicijnstudie uit te voeren. Bovendien krijgen we in de toekomst te maken met nieuwe uitdagingen: de komst van gen-gerichte therapieën voor (zeer zeldzame) subgroepen, steeds meer invasieve behandeltechnieken en de initiatie van grote, complexe platformstudies.
Het vervolg project zal verder inspelen op deze ontwikkelingen en nieuwe oplossingen aandragen om uiteindelijk het medicijnonderzoek naar ALS verder te versnellen en een snelweg naar een behandeling vormen.