Project MRI III zal de heterogeniteit van ALS ontrafelen en specifieke subgroepen identificeren met als doel te komen tot gepersonaliseerde behandeling van ALS.
Eén van de belangrijkste belemmeringen voor het begrijpen – en dus uiteindelijk behandelen van ALS – is de grote heterogeniteit (i.e. variatie tussen patiënten). ALS is in feite niet één ziekte, maar een mengelmoes van veel verschillende soorten ALS, met elk een eigen oorzaak en behandeling. Kenmerken van de ziekte, zoals de leeftijd waarop het begint, het patroon van verspreiding van spierzwakte en de prognose, variëren van patiënt tot patiënt. Ook minder zichtbare ziektekenmerken, zoals genetische mutaties of met beeldvorming zichtbare hersenafwijkingen, dragen bij aan de variatie tussen patiënten.
Deze diversiteit binnen de totale ALS populatie is waarschijnlijk één van de oorzaken voor de vele negatieve medicijnstudies in ALS in de afgelopen 25 jaar. Het is dus noodzakelijk om deze heterogeniteit beter te begrijpen, zodat nieuwe behandelingen ontwikkeld en gepersonaliseerd kunnen worden voor individuele patiënten.
Hersenafwijkingen konden voorheen alleen bestudeerd worden door middel van obductie bij overleden patiënten. Nieuwe MRI-technologie maakt het nu mogelijk om op een niet-invasieve manier de hersenen gedetailleerd te bestuderen gedurende het gehele beloop van de ziekte. Daarnaast zijn MRI-maten sterk gerelateerd aan genetische, klinische en omgevingsfactoren, zodat in MRI-onderzoek de verschillende invloeden van binnenuit en buitenaf samenkomen. Hierdoor is MRI een veelbelovend instrument om ALS op een integratieve manier te bestuderen en ook uitermate geschikt om de heterogeniteit van ALS te begrijpen.
Met Project MRI III zullen we deze voordelen van MRI-technologie gebruiken om de ontwikkeling van een gepersonaliseerde behandeling van ALS te faciliteren (figuur 1). De volgende stappen zullen hiertoe worden gezet:
Voor dergelijke studies zijn grote aantallen deelnemers en scans nodig. Sinds 2009 hebben we meer dan 2000 MRI-scans gemaakt van meer dan 1000 deelnemers. Dit is waarschijnlijk de grootste MRI-dataset in een enkel ALS centrum in de wereld. Van al deze deelnemers zijn de klinische, genetische en omgevingsfactoren/levensstijl zeer goed vastgelegd in een database. Daarnaast hebben we in het UMC Utrecht de unieke mogelijkheid om scans te maken met een ultrahoge veldsterkte (7 Tesla) MRI-scanner. Hiermee brengen we de stofwisseling van de hersenen in kaart die waarschijnlijk al lang voor het klinische begin van ALS aangedaan is. In het UMC Utrecht beschikken we dus over ruime ervaring, een groot aantal scans en de nieuwste technologie die nodig is om de heterogeniteit van ALS met MRI te bestuderen.
Binnen het NiSALS consortium werken we internationaal samen en delen we MRI-data, zodat de validiteit van de ontwikkelde modellen ook internationaal getoetst kan worden. Daarnaast werken we nauw samen met ALS trialexperts binnen ons ALS Centrum en met onze internationale collega’s. Hierdoor kunnen de ontwikkelde methoden al snel gebruikt worden voor het opzetten en uitvoeren van medicijnstudies om zo effectieve en gepersonaliseerde behandelingen te vinden voor iedere ALS-patiënt.
Om een compleet beeld van de ziekte krijgen is een grote groep deelnemers nodig. Naast MRI-scans nemen we vragenlijsten af, doen een neurologisch onderzoek en nemen bloed af. Sinds de start van het project (mei 2019) zijn al 112 hersenscans gemaakt.
Omdat ALS zich bij iedere patiënt anders uit en de behandelingen daardoor mogelijk verschillen, is het belangrijk om verschillende groepen patiënten te leren herkennen. Daarom onderzoeken we de relatie tussen hersenbeschadigingen en eigenschappen van de ziekte. Momenteel doen we onderzoek bij mensen die een bepaalde variatie in het DNA hebben (UNC13A SNP) waar ze niet direct ALS van krijgen, maar die wel aan ALS gerelateerd is. De voorlopige uitkomsten van dit onderzoek laten zien dat de groep ALS-patiënten die de UNC13A SNP draagt, verschilt van andere patiënten. We gaan nu verder onderzoek doen om dit verband beter te leren begrijpen.
Ook onderzoeken we of er een relatie is tussen het ontstaan en verergeren van spierzwakte en het achteruitgaan in functioneren, en hersenbeschadigingen die we zien in MRI-scans bij ALS-patiënten. De eerste resultaten van dit onderzoek laten zien dat we de ernst van de ziekte gedeeltelijk kunnen ‘aflezen’ aan de hersenen en dat hersenveranderingen vaak voorafgaan aan de achteruitgang van de spierkracht. Samen met de verzamelde data uit de eerdere MRI-projecten zijn we binnenkort hopelijk in staat bij individuele patiënten te kunnen voorspellen welke lichaamsfunctie het meest waarschijnlijk als volgende achteruitgaat.
We hebben ook een begin gemaakt met het onderzoek waarbij een computer door middel van ‘machine learning’ de enorme hoeveelheid data gaat analyseren om zo verschillende groepen ALS-patiënten te herkennen. Hiervoor maken we gebruik van geavanceerde technologie die de grijze en witte stof van de hersenen analyseert. De grijze stof onderzoeken we op 600.000 verschillende punten en in de witte stof bestuderen we meer dan 3.000 verschillende witte stof banen die hersengebieden onderling verbinden. Dit zullen we in de toekomst nog uitbreiden met andere eigenschappen. Om de berekeningen te kunnen doen is veel rekenkracht nodig. Daarom is de ontwikkeling van snelle software een belangrijk aandachtspunt.
De eerste resultaten zijn veelbelovend, maar er is nog veel onderzoek nodig om tot een betrouwbare indeling in groepen te komen. We zijn daarom ook wat eerder dan gepland aan dit deel van het onderzoek begonnen zodat we de geplande doelstellingen in de toekomst kunnen behalen.
Om een compleet beeld van de verschillende subgroepen binnen de ziekte ALS te krijgen, willen we een grote groep deelnemers bestuderen. Van elk van deze deelnemers maken we hersenscans (MRI scans), daarnaast nemen we vragenlijsten, een neurologisch onderzoek en bloedmonsters af. Sinds de start van het project (mei 2019) zijn al 243 hersenscans gemaakt.
De afgelopen maanden hebben we de algoritmes om subgroepen van mensen met ALS te ontdekken verder verbeterd. Hiervoor gebruiken we grote hoeveelheden data van de hersenscans. De eerste resultaten tonen aan dat we vijf verschillende subgroepen kunnen herkennen. Het is van groot belang dat deze groepen een juiste afspiegeling vormen van wat er in werkelijkheid bij mensen met ALS gebeurt. We zijn daarom een samenwerking met een onderzoeksgroep uit Ierland aangegaan om ook in de Ierse data te testen of onze ‘machine learning’-algoritmes daar dezelfde resultaten opleveren. We hopen daar het komende half jaar meer zicht op te kunnen krijgen.
We onderzoeken ook of mensen in de loop van de tijd in dezelfde groep blijven of dat ze met het verloop van de ziekte ook in andere groepen terecht komen. Dit is mogelijk doordat patiënten met ALS bereid zijn om, indien mogelijk, meerdere keren een hersenscan te ondergaan. We zijn momenteel bezig om de uitkomsten van deze analyses uit te werken en te interpreteren.
Op 11 februari 2019 promoveerde dr. Hannelore van der Burgh op haar proefschrift ‘Shining light on patterns in ALS’. Dit proefschrift bevat belangrijk onderzoek over patronen van hersenschade bij ALS en hier borduren wij momenteel verder op voort.
Om een compleet beeld van de ziekte krijgen is een grote groep deelnemers nodig. Naast MRI-scans nemen we vragenlijsten af, doen een neurologisch onderzoek en nemen bloed af. Sinds de start van het project (mei 2019) zijn al 281 hersenscans gemaakt.
Vanaf half maart t/m heden (augustus) was het vanwege het coronavirus niet veilig en niet toegestaan om nieuwe scans te maken. Omdat we voorliepen op de planning heeft dit vooralsnog geen belangrijke negatieve gevolgen voor de planning. Als de coronacrisis lang aanhoudt zal dit mogelijk wel negatieve gevolgen hebben voor de aantallen mensen die deel kunnen nemen aan het onderzoek.
Omdat geen nieuwe deelnemers deel kunnen nemen zijn we inmiddels bezig om toe te werken naar een definitieve versie van ons ‘machine-learning’ algoritme om groepen te onderscheiden. We hebben veel verschillende soort analyses uitgevoerd om aan te kunnen tonen dat de uitkomsten ook betrouwbaar zijn. Deze analyses tonen dat we uiteindelijk drie grote groepen patiënten kunnen onderscheiden die verschillende patronen van hersenafwijkingen hebben. Daarnaast blijken ze ook verschillen eigenschappen te hebben zoals duur van overleving, leeftijd waarop de ziekte ontstond en plaats waar de ziekte ontstond. We zijn de resultaten momenteel aan het uitwerken in een wetenschappelijk artikel.
Vanwege de corona-crisis konden we in de periode half maart 2020 t/m december 2020 veel minder nieuwe scans maken dan gepland. Inmiddels zouden we zo’n 500 scans gemaakt willen hebben. Vanwege de corona-crisis hebben we dit aantal niet gehaald. Gelukkig hebben we in de aflopen jaren al veel MRI-data verzameld waardoor analyses wel door konden gaan. Sinds de start van het project (mei 2019) zijn 321 hersenscans gemaakt.
We hebben inmiddels een definitieve versie van ons ‘machine-learning’ algoritme om groepen te onderscheiden. We hebben veel verschillende soorten analyses uitgevoerd zodat we aan kunnen tonen dat de uitkomsten ook betrouwbaar zijn. Deze analyses laten zien dat we drie grote groepen patiënten kunnen onderscheiden die verschillende patronen van hersenafwijkingen hebben. Twee van deze groepen komen overeen met groepen die we reeds kenden, maar de derde groep (ongeveer 30% van de patiënten) is een nieuwe groep die nog niet bekend was. Deze groepen blijken ook verschillen eigenschappen te hebben zoals leeftijd waarop de ziekte ontstond, aanwezigheid van cognitieve problemen en plaats waar de ziekte ontstond. We zijn deze resultaten momenteel aan het uitwerken in een wetenschappelijk artikel.
Daarnaast zijn we momenteel in de afrondende fase van een onderzoek naar de relatie tussen afwijkingen bij neurologisch onderzoek (zoals spierzwakte en spasticiteit) en afwijkingen op de MRI-scan. Hieruit blijkt dat een deel van de lichamelijke klachten op de MRI al gedetecteerd kunnen worden voordat mensen met ALS er last van krijgen. MRI lijkt dus een geschikte techniek om vroege verschijnselen bij ALS te detecteren. Daarnaast laten de analyses zien dat geavanceerde MRI-technieken in het algemeen beter zijn in het detecteren van achteruitgang van zenuwen die vanuit de hersenen de spieren aansturen dan uitgebreid neurologisch onderzoek. Deze resultaten geven in de toekomst hopelijk mogelijkheden om diagnostiek te bespoedigen, om behandelingen in een zo vroeg mogelijk stadium in te zetten en het effect van behandelingen op de hersenen te monitoren.
Tenslotte zijn we bezig met een MRI-onderzoek bij gezonde familieleden van ALS patiënten die een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ALS doordat ze een verandering van het erfelijk materiaal hebben. In 2015 waren wij de eerste groep in de wereld die hierover publiceerde en inmiddels voeren wij wereldwijd de grootste studie uit naar hoe de hersenen van deze mensen in de loop van de tijd veranderen. Mede dankzij de grote bereidheid van families om hieraan mee te werken krijgen we hopelijk binnenkort meer inzicht in hoe zeer vroege veranderingen in de hersenen (voordat mensen ALS klachten krijgen) zich ontwikkelen.
Vanwege de coronacrisis konden we in de periode half maart 2020 t/m juni 2021 veel minder nieuwe scans maken dan normaal. Inmiddels zouden we zo’n 670 scans gemaakt willen hebben. Vanwege de corona-crisis hebben we dit aantal niet gehaald. Gelukkig hebben we in de afgelopen jaren al veel MRI-data verzameld waardoor analyses wel door konden gaan. Sinds de start van het project (mei 2019) zijn er 338 hersenscans gemaakt.
Door gebruik te maken van MRI-scans en ons ‘machine-learning’ algoritme kunnen we verschillende groepen onderscheiden (zie ook onze vorige voortgangsrapportages). Twee van deze groepen komen overeen met groepen die we reeds kenden maar de derde groep (ongeveer 30% van de patiënten) is een nieuwe groep die nog niet bekend was. We zijn inmiddels in de afrondende fase van deze studie en willen onze resultaten de komende tijd aan internationale tijdschriften aanbieden voor publicatie en zo de nieuwe kennis met patiënten en wetenschappers wereldwijd delen.
Ons onderzoek over de relatie tussen MRI-scans en neurologisch onderzoek is inmiddels ‘under review’ bij een wetenschappelijk tijdschrift. We hopen dat artikel binnenkort geaccepteerd en daarna gepubliceerd wordt.
We zijn ook bezig met een MRI-onderzoek bij gezonde familieleden van ALS-patiënten die een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van ALS doordat ze een verandering in het erfelijk materiaal hebben. In 2015 waren wij de eerste groep ter wereld die hierover publiceerde en inmiddels voeren wij wereldwijd de grootste studie uit naar hoe de hersenen van deze mensen in de loop der tijd veranderen. Mede dankzij de grote bereidheid van families om hieraan mee te werken, hebben we daar nu de eerste resultaten van. Hieruit blijkt dat het verouderingsproces van bepaalde hersengebieden bij mensen met een genetische verandering (die een verhoogd risico geeft op het krijgen van ALS later in het leven) sneller verloopt dan bij mensen die deze genetische verandering niet hebben. Dit proces is mogelijk gekoppeld aan veranderingen van expressie in hersencellen. We hopen dat deze inzichten een vroege aanzet kunnen zijn voor behandeling of zelfs preventie van ALS.
Tenslotte zijn we momenteel een onderzoek gestart om meer inzicht te krijgen in de relatie tussen veranderingen van gedrag en denkvermogen bij mensen met ALS en de relatie met MRI-veranderingen in de hersenen.