In dit onderzoek zullen we de beschadigingspatronen van ALS-, PLS- en PMA-patiënten identificeren om in trials snel en direct de werking van medicijnen op een individueel niveau te kunnen aantonen.
Voor medicijnstudies hebben we biomarkers nodig: meetbare indicatoren van biologische veranderingen die gebruikt kunnen worden om de invloed van een bepaald medicijn op het ziekteverloop aan kunnen tonen. Dat huidige biomarkers geen rekening houden met de grote variatie tussen ALS-patiënten is waarschijnlijk de belangrijkste reden dat veel medicijnstudies negatief uitgevallen zijn. Het is daarom belangrijk dat toekomstige studies worden uitgevoerd met biomarkers die individueel toepasbaar zijn en kunnen omgaan met de diversiteit tussen patiënten.
Eerdere studies hebben laten zien dat ALS niet alleen een ziekte is die motorische neuronen – de hersencellen die de spieren aansturen – aantast, maar ook cellen in andere delen van het hersennetwerk. Het is daarom belangrijk om in toekomstige studies het hele hersennetwerk van ALS-patiënten te analyseren. Dit hersennetwerk kunnen we reconstrueren op basis van metingen van hersencelactiviteit, die zich onder andere in ‘neuro-elektrische signalen’ uit. Deze signalen kunnen we bekijken door middel van de EEG, de elektro-encefalografie techniek. Met EEG zijn we, beter dan met de huidig gebruikte maten, in staat om de beschadiging van het gehele hersennetwerk in kaart te brengen.
Tot nu toe is de EEG-techniek nog nauwelijks gebruikt in het ALS-onderzoek. In deze studie willen wij het resultaat van een EEG – een wirwar aan ‘hersengolven’ (Figuur 1) – ontrafelen en daarmee specifieke patronen van hersennetwerkbeschadiging bij ALS identificeren. Op deze objectieve manier kan voor elke patiënt individueel zijn ziekteverloop inzichtelijk gemaakt worden. Dit kan door de samenwerking met onze trialsexperts binnen het UMC Utrecht direct als biomarker in trials toegepast worden om zo de werking van medicijnen in de toekomst per patiënt te kunnen beoordelen.
Om netwerkbeschadiging in de hersenen te karakteriseren gebruiken we niet alleen EEG-metingen, maar ook EMG-metingen (i.e. spieractiviteit metingen), die beide uitgevoerd worden terwijl de patiënt drie verschillende soorten taken uitvoert (rust, cognitieve- en bewegingstaken). Het samenspel tussen hersenen en spieren is tot nu toe nog niet onderzocht bij ALS-patiënten, maar staat centraal bij het ontwikkelen van therapieën voor ‘personalised medicine’.
De combinatie van EEG- en EMG-metingen biedt hiervoor een unieke mogelijkheid. Voor het gebruiken van de nieuwste methodes op het gebied van EEG-onderzoek gaan we nauw samenwerken met onze collega’s van het Trinity College Dublin, die al ervaring hebben met eerste EEG-analyses van ALS-patiënten.
Door ons MRI-onderzoek bij ALS-patiënten in het UMC Utrecht hebben we jarenlange ervaring opgedaan met de analyse van hersennetwerken. Hierdoor hebben we gezien dat verbindingen in het gehele hersennetwerk door ALS beschadigd raken en de hersencelactiviteit aangedaan is. We beschikken dankzij deze MRI-projecten over de grootste dataset van structurele en functionele MRI’s van ALS-patiënten ter wereld.
Van meer dan 1000 gescande patiënten hebben we een database met klinische, genetische en levensstijl data opgebouwd, waardoor we de unieke mogelijkheid hebben om klinische en gedragssubgroepen te analyseren. Dit kunnen we gebruiken voor het vergelijken van EEG-resultaten. In tegenstelling tot MRI kunnen we EEG ook in een later ziektestadium toepassen, omdat EEG zittend kan worden ondergaan. Samen met MRI-onderzoek kunnen we zo de beschadiging van de hersenen per individu gedurende het hele ziekteverloop volgen.
Daarnaast meet EEG op een kortere tijdschaal dan MRI (per milliseconde in plaats van seconde), wat ons de mogelijkheid geeft om reacties bij uitgevoerde taken onmiddellijk te meten. Deze reacties op taken kunnen soms duidelijker het effect van medicijnen op de functie van onze hersenen aantonen dan metingen tijdens de rustfase.
We hebben sinds de start in mei nauw samengewerkt met onze collega’s van het Trinity College in Dublin om de beste apparatuur uit te kiezen voor onze meetopstelling, zodat we beschikken over de laatste technieken en nieuwste ontwikkelingen in het veld van EEG- en EMG-metingen. Om de apparatuur helemaal veilig te maken voor de deelnemers van onze studie, werken we ook samen met de afdeling medische technologie in het UMC Utrecht. Zij geven ons advies en testen de hele opstelling op elektrische veiligheid. Inmiddels is alle benodigde apparatuur voor de metingen besteld en de eerste pakketten zijn al aangekomen. Om de metingen straks te kunnen uitvoeren, hebben we de beschikking over een ruimte op de polikliniek van het ALS Centrum.
Om ervoor te zorgen dat we patiënten en controles niet onnodig belasten, moet de studieopzet goedgekeurd worden door de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC). Voor de aanvraag bij de METC hebben we het protocol voor de studie geconcretiseerd. Hierin zijn details vastgelegd over het hele proces van werving tot het einde van deelname voor de patiënten en controles. Ook hebben we de patiënten (potentiële deelnemers) een informatiebrief over deelname gegeven en hebben we in een datamanagementplan vastgelegd hoe de verzamelde data op een veilige manier wordt opgeslagen.
De aanvraag bij de METC is op 8 juli 2019 ingediend. De verwachting is dat we uiterlijk op 12 augustus 2019 van de commissie een terugkoppeling ontvangen en spoedig daarna kunnen starten. Tot slot komt Stefan Dukic (PhD student) ons onderzoeksteam per 1 augustus 2019 versterken. Hij heeft in Dublin al twee jaar ervaring opgedaan met EEG opnames bij ALS patiënten en gaat in het UMC Utrecht de metingen binnen dit onderzoek uitvoeren.
In augustus 2019 hebben we goedkeuring van de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC) ontvangen. In samenwerking met onze collega’s van de afdeling Medische Technologie en Klinische Fysica (MTKF) en Trinity College Dublin, hebben we een EEG & EMG protocol opgezet dat voldoet aan alle eisen. Hierdoor kunnen we op een veilige manier data van hoge kwaliteit verkrijgen. De EEG & EMG apparatuur bevindt zich in een aparte ruimte van de polikliniek van het ALS Centrum. In december heeft de MTKF de laatste veiligheidstests gedaan van onze opstelling en kregen we goedkeuring voor het verzamelen van de eerste gegevens.
Om op schema te blijven hebben we in november alvast een aantal controlepersonen benaderd. Nadat de elektrische veiligheid was goedgekeurd door de MTKF, zijn de eerste drie controlepersonen ingepland voor de week van 13 januari 2020. Vooraf aan deze metingen hebben we drie testrondes gedaan op collega’s om te kijken of de apparatuur en de opstelling naar behoren werkt. Deze metingen bevestigden dat alles in orde is.
Om de werving van deelnemers zo efficiënt mogelijk laten verlopen, en om te voorkomen dat het selectieproces ongewild partijdig verloopt, hebben we ook een wervingsplan voor de komende periode gemaakt.
In augustus 2019 is Stefan Dukic ons team komen versterken voor zijn promotieonderzoek en heeft de leiding over het project op zich genomen. In oktober is het ALS-Electrode project gepresenteerd op de Patiënten en Mantelzorgersdag in Utrecht. Hier gaven meerdere ALS-patiënten aan geïnteresseerd te zijn in dit onderzoek.
In januari zijn we, geheel volgens planning, gestart met het uitvoeren van het nieuwe wervingsplan. Het nieuwe wervingsplan maximaliseerde de werving voor de studie en stelde ons in staat om ongeveer 2 opnames per week te maken. Deze werden afgenomen door twee onderzoekers (beide zijn aanwezig bij de opnamesessie). Dataverzameling verliep soepel en zonder problemen. Medio maart werden we echter genoodzaakt om de studie stop te zetten vanwege het coronavirus. Tot die tijd hebben data kunnen verzamelen van 9 controlepersonen en 3 ALS-patiënten. Daarnaast hebben we een derde onderzoeker opgeleid en getraind om opnames te kunnen maken.
Tijdens de tijdelijke studiestop hebben we de reeds opgenomen data verwerkt en de verwerkingsprocedure geoptimaliseerd. Tevens hebben we de ruimte waar de opnames worden aangepast om deze wat aangenamer voor patiënten te maken.
Momenteel werken we aan de laatste voorbereidingen om de dataverzameling weer op te kunnen pakken. We hopen op korte termijn weer te kunnen starten.
Nadat de coronamaatregelen in het UMC Utrecht dit weer toelieten is in november de werving van deelnemers opnieuw opgestart. Door de – nu nog geldende – maatregelen was echter maar beperkte capaciteit tot het uitvoeren van metingen. Metingen kunnen alleen in het weekend plaatsvinden namelijk. Desondanks zijn we in deze korte periode ook al begonnen met de dataverzameling van familieleden van ALS-patiënten. Hiervan hebben we al 7 datasets verzameld.
Momenteel werken we aan het mogelijk maken van metingen op doordeweekse avonden, zodat we de capaciteit voor metingen kunnen vergroten. Evenals voorheen gaat de dataverzameling zelf goed, zonder klachten of problemen voor deelnemers.
Verder hebben we de afgelopen periode gebruikt om de reeds opgenomen data te verwerken. Daarbij hebben we het algoritme verbeterd om efficiënter de grote hoeveelheid gemeten elektrische signalen van de hersenen te verwerken. Onze eerste doelstelling om data van 15 ALS-patiënten en 15 familieleden te verzamelen verwachten we in de komende periode te gaan halen.
In de afgelopen periode (januari – juni 2021) hebben we het werven van nieuwe deelnemers succesvol voort kunnen zetten en maximaal gebruik gemaakt van de beschikbare mogelijkheden (metingen nog in de weekenden vanwege de COVID-maatregelen). We hebben daarbij gefocust op metingen hebben uitgevoerd. Vanwege de versoepelingen is het vanaf juli weer mogelijk om door de week metingen te verrichten. Inmiddels zitten we op een normaal aantal meetdagen waarop we het onderzoek kunnen uitvoeren (3 meetdagen per week). De patiëntengroepen (ALS, PSMA en PLS) hebben we inmiddels ook uitgebreid. Het verbeteren van de analysetechnieken en het verzamelen van de gegevens zijn daarmee weer op een normaal peil. De metingen zijn allemaal zonder problemen verlopen.
Daarnaast hebben we ons de afgelopen periode gericht op het uitwerken van de metingen uitgevoerd bij familieleden van ALS-patiënten. De tussentijdse bevindingen laten zien dat EEG (elektro-encefalografie; de elektrische activiteit van de hersenen) mogelijk gebruikt zou kunnen worden om subtiele veranderingen in de hersenactiviteit te kunnen detecteren (op groepsniveau) bij gezonde dragers van een C9orf72 mutatie. Deze voorlopige resultaten hebben we onlangs gepresenteerd op ENCALS en zullen we ook gaan presenteren op het ECCN (European Congress of Clinical Neurophysiology) congres en op het komende ALS/MND Symposium.