Ondanks het stijgende aantal ALS-patiënten wereldwijd, is de exacte oorzaak van ALS nog steeds onbekend en is genezing nog ver weg. Fundamenteel onderzoek naar de ziekte bracht verschillende genetische factoren aan het licht als onderliggende oorzaak van de ziekte. Een van de geïdentificeerde genetische factoren is een gen met de naam VAPB. Mutaties in VAPB veroorzaken familiaire ALS, de erfelijke vorm van de ziekte.
Het VAPB-gen codeert voor een eiwit dat betrokken is bij het metabolisme van lipiden (vetten), de kwaliteitscontrole van eiwitten en de communicatie tussen compartimenten in cellen, organellen genaamd. Door ALS-veroorzakende VAPB-mutaties te bestuderen, willen we begrijpen hoe de ziekte zich ontwikkelt en de routes blootleggen die tot ALS leiden. Om ons doel te bereiken, gebruiken we een revolutionair hulpmiddel in de genetica. Met behulp van CRISPR/Cas9 introduceren we de ALS-veroorzakende VAPB-mutaties in geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) die kunnen worden getransformeerd tot motorneuronen, de cellen die bij ALS zijn betrokken.
Deze strategie omzeilt de beperkingen van de huidige methoden en biedt een nauwkeurigere en beter reproduceerbare basis om ALS te begrijpen. Bovendien is onze strategie proefdiervrij. De ziekte-veroorzakende mutaties in motorneuronen bieden een optimale context voor het bestuderen van de ziekteprogressie in een gecontroleerde laboratoriumomgeving. Door de gemuteerde cellen te vergelijken met hun gezonde tegenhangers, zijn we van plan om de defecten veroorzaakt door VAPB-mutaties te lokaliseren en moleculaire gebeurtenissen te identificeren die leiden tot het begin van de ziekte. Aangezien VAPB ook betrokken is bij andere vormen van zowel familiaire als sporadische vormen van de ziekte, zal de kennis die we willen vergaren over het belang van VAPB voor de motorneuronfunctie ons inzicht in ALS in het algemeen verbeteren.
Ons onderzoek neemt een nieuwe wending door ons te richten op lipidedruppeltjes – microscopische vetopslag binnen cellen. Lipidedruppeltjes zijn recentelijk naar voren gekomen als belangrijke spelers in neurodegeneratieve ziekten zoals ALS en Alzheimer. We hebben eerder aangetoond dat het VAPB-eiwit een wisselwerking heeft met lipidedruppeltjes. Bovendien ontdekten we dat wanneer de VAPB-functie verstoord is, de lipidedruppeltjes verstoord zijn: ze gaan meer vet opslaan, worden groter en trager.
We vermoeden dat de verstoring van lipidedruppeltjes door de mutaties in VAPB bijdraagt aan het ontstaan van de ziekte bij ALS. Dit is vergelijkbaar met wat er gebeurt met lipidedruppeltjes bij andere neurodegeneratieve aandoeningen. Door de veranderingen te onderzoeken die optreden in lipidendruppels in motorneuronen die de ALS-veroorzakende VAPB-mutaties dragen, hopen we nieuwe aanwijzingen te vinden over hoe motorneuronen beschadigd raken bij ALS. Verder zijn we van plan om verstoringen in de homeostase van lipidedruppeltjes om te keren met medicijnen om te onderzoeken of ingrijpen in lipidedruppeltjes de defecten in motorneuronen veroorzaakt door mutaties in VAPB kan stoppen.
Aanvrager project: Leiden University Medical Center