Ons eigen onderzoek en ander fundamenteel onderzoek heeft aangetoond dat de menselijke hypothalamus een sleutelrol speelt in verschillende fysiologische functies, zoals de modulatie van het circadiane en slaap-waakritme, gemoedstoestanden, energie- en endocriene homeostase. Al deze functies zijn significant aangetast in een vroeg stadium van ALS, terwijl tot nu toe het belangrijkste focus van internationaal onderzoek beperkt was tot motorische en cognitieve tekorten die later in het ziekteproces optreden.
Recentelijk is er meer aandacht voor autonome disfuncties die essentieel zijn voor de kwaliteit van leven van ALS-patiënten. Circadiane slaapstoornissen en stemmingsstoornissen manifesteren zich al in de vroege fasen van ALS. Verstoorde circadiane slaappatronen, slaperigheid overdag en vermoeidheid bij ALS-patiënten worden vaak gemeld. Er is zelfs een sterke associatie met depressie en stressgerelateerde stoornissen gevonden, 5 jaar voor de diagnose van ALS. Bovendien zijn er paradoxale neuro-endocriene veranderingen gerapporteerd. Aan de ene kant hebben hypermetabole ALS-patiënten een grotere mate van betrokkenheid van lagere motorneuronen, een snellere afname van de functionele toestand en een kortere overleving. Aan de andere kant hebben sommige ALS-patiënten verhoogde lipidenniveaus, glucose-intolerantie en insulineresistentie, die geassocieerd zijn met obesitas.
We hebben daarom als hypothese voor ons onderzoek dat specifieke celtypen binnen belangrijke hypothalame kernen worden aangetast bij ALS, die vroeg in het ziekteproces bijdragen aan verstoorde stofwisseling, verstoorde circadiane ritmes en stemmingsstoornissen. Eerder postmortemonderzoek naar de menselijke hypothalamus omvatte ALS-patiënten in een eindstadium (gemiddelde ziekte duur 3,2 jaar), maar deze autonome veranderingen zijn al aanwezig in de vroege en progressieve fase van ALS. Daarom stellen we voor om deze veranderingen te bestuderen in een unieke, goed gedefinieerde postmortemcollectie van ALS-patiënten (n=12) en gematchte controles verzameld door de Netherlands Brain Bank. Alle ALS-patiënten die in dit onderzoek zijn opgenomen, hadden een veel kortere ziekte duur (maximaal 1,2 jaar), doordat de meeste van deze patiënten overleden door euthanasie.
We verwachten veranderingen in verschillende hypothalamus kernen bij ALS, vergelijkbaar met wat onze groep eerder heeft gerapporteerd in verschillende andere neuropsychiatrische stoornissen. Bovendien wordt verwacht dat een significante afname van het aantal neuronen in de kernen gepaard gaat met een toename van TDP-43-aggregaties in die hersengebieden. Op deze manier verwachten we op bewijs gebaseerde nieuwe behandeldoelen voor te kunnen stellen die dysfuncties in circadiane slaap-waakfuncties, stemmingsstoornissen en stofwisseling kunnen verlichten voor patiënten met ALS.
Aanvrager van project: Netherlands Institute for Neuroscience