ALS wordt gekenmerkt door de progressieve degeneratie van motorische neuronen, de cellen die onze hersenen verbinden met de spieren in ons lichaam. Het verlies van de verbinding tussen de hersenen en de spieren leidt tot geleidelijke verlamming van de patiënten en uiteindelijk tot hun dood. Omdat de onderliggende mechanismen die ALS veroorzaken onvolledig worden begrepen, zijn er momenteel slechts enkele geneesmiddelen beschikbaar die het leven van patiënten met slechts enkele maanden kunnen verlengen. Er is dus dringend behoefte aan een beter begrip van de onderliggende mechanismen van ALS en aan nieuwe en verbeterde behandelingen.
Belangrijke pathologische factor Eén van de genetische vormen van ALS wordt veroorzaakt door mutaties in het TARDBP-gen, een gen dat codeert voor een eiwit dat TDP-43 heet. Naast het feit dat mutaties in TDP-43 ALS kunnen veroorzaken bij sommige patiënten, is aggregatie of klontering van dit TDP-43 eiwit een belangrijke pathologische factor bij ALS. Hoewel ALS een heterogene ziekte is, is een gemeenschappelijke factor in bijna alle (~97%) ALS-gevallen de aanwezigheid van TDP-43 aggregaten in de hersenen. Meer recent werden TDP-43 aggregaten ook gevonden in de spieren van ALS patiënten, wat suggereert dat TDP-43 ook toxisch zou kunnen zijn in de spier en dat dit mogelijk zou kunnen bijdragen tot het verlies van motorische neuronen en dus tot verlamming. Belangrijk is dat als de spier inderdaad bijdraagt aan ALS-achtige symptomen, dit zou impliceren dat therapeutische strategieën voor ALS niet alleen gericht zouden moeten zijn op motorneuronen, maar ook op skeletspieren.
Spieren In dit project willen we onderzoeken of TDP-43 toxisch is in de spier en of dit bijdraagt tot het verlies van motorneuronen en ALS-gerelateerde symptomen door gebruik te maken van een TDP-43-ALS muismodel. We zijn van plan om de niveaus van mutant TDP-43 specifiek in de skeletspieren te verhogen of te verlagen en te beoordelen of dit de ziekteprogressie beïnvloedt. Daarnaast, als we zien dat TDP-43 niveaus in de spier direct bijdragen aan de ontwikkeling van ALS-gerelateerde symptomen, willen we beter begrijpen hoe mutant TDP-43 toxiciteit veroorzaakt in de spier. We zullen dit doen met behulp van een nieuwe techniek genaamd single-nucleus RNA sequencing, waarmee we kunnen kijken naar de veranderingen die mutant TDP-43 veroorzaakt in alle individuele celkernen in de spier van TDP-43-ALS muizen. Het in kaart brengen van de TDP-43-gereguleerde biologische processen in de spier kan mogelijk leiden tot de ontdekking van nieuwe therapeutische doelwitten voor de behandeling van ALS.
Nieuwe inzichten in bijdrage spier In het algemeen verwachten we met dit project nieuwe inzichten te krijgen in de bijdrage van de spier aan de pathogenese van (TDP-43-)ALS, inclusief het begrijpen van de onderliggende mechanismen, wat zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van betere geneesmiddelen en therapeutische strategieën.
Aanvrager project: Radboud Universiteit