Op dit moment is de oorzaak en het onderliggende biologische mechanisme van specifieke symptomen bij patiënten met amyotrofe laterale sclerose (ALS) nog niet bekend. Dit terwijl het begrijpen van de biologische mechanismen wel een heel belangrijk aanknopingspunt is om medicijnen en behandelingen te ontwikkelen om de ziekte te vertragen, genezen, of zelfs te voorkomen. Het doel van dit project is om nieuwe inzichten te verschaffen in de pathologie van ALS door te onderzoeken hoe specifieke cellen in de hersenen zijn veranderd bij specifieke symptomen van ALS.
Om dit te onderzoeken gaat een team van klinische en fundamentele hersenonderzoekers van de Universiteit van Amsterdam, in samenwerking met een neuropatholoog van de Amsterdam Universitair Medische Centra en de ALS Tissue Bank, een systematische analyse uitvoeren op post-mortem hersenmateriaal van patiënten met ALS. Zij gaan zich specifiek richten op het cerebellum, een gebied achter in je hersenen wat meer dan de helft van al je hersencellen bevat.
Het anterieure gedeelte van het cerebellum is betrokken bij de coördinatie van bewegingen door middel van indirecte verbindingen met de motorcortex. Daarnaast heeft recent onderzoek aangetoond dat het posterieure gedeelte van het cerebellum betrokken is bij cognitieve functies via indirecte verbindingen met de prefrontale cortex. Door deze coördinerende functie van het cerebellum op de rest van het brein kan het cerebellum een grote invloed hebben op zowel motorische als cognitieve symptomen van ALS.
Een klein vooronderzoek van dit team suggereert bijvoorbeeld dat er een verandering is in de cerebellaire dentate nucleus, het grootste output centrum van het cerebellum, specifiek bij ALS patiënten met pathologisch lachen en/of huilen, vergeleken met ALS patiënten zonder dit symptoom. Dit project zal dat onderzoek gaan uitbreiden met hersenweefsel van meer ALS patiënten en meer controle donors, met onderzoek naar meerdere celtypes in het cerebellum, en naar meerdere symptomen.
Om dit te doen zal post-mortem hersenweefsel worden verzameld via de Nederlandse Hersenbank en de ALS Tissue Bank. Om deze studie zo inclusief mogelijk te maken zal gebruik gemaakt worden van een zo breed mogelijke patiëntenpopulatie, met weefsel van zowel patiënten met sporadische ALS als met familiaire ALS, mannen en vrouwen, verschillende leeftijden ten tijde van de diagnose, en met diverse symptomen. Uiteraard zal dit materiaal vergeleken worden met hersenweefsel van gezonde donoren.
Van dit hersenweefsel zullen verschillende regio’s van het cerebellum aangekleurd worden om individueel cellen van zes verschillende celtypes zichtbaar te maken. Om het volledige scala van de functies van het cerebellum, en daarmee de grote variabiliteit aan symptomen van ALS, te kunnen omvatten, zullen zowel anterieure als posterieure delen van het cerebellum alsmede de cerebellaire dentate nucleus worden onderzocht. Aan de hand van deze kleuringen van het hersenweefsel kan de dichtheid en de vorm van verschillende celtypes geanalyseerd worden. Deze gegevens worden vervolgens gekoppeld aan informatie uit het medische dossier van donoren. Hierdoor kunnen de hersencellen in het cerebellum van ALS patiënten met en zonder een specifiek symptoom met elkaar worden vergeleken.
Met de resultaten van dit project zullen nieuwe inzichten worden opgedaan over de rol van het cerebellum bij ALS. Door de gedetailleerde en interdisciplinaire aanpak kunnen veranderingen in specifieke celtypes gekoppeld worden aan een breed scala van symptomen bij patiënten met ALS. De hoop is dat deze nieuwe inzichten kunnen leiden tot aanknopingspunten voor toekomstige behandelingen van patiënten met ALS. Aan de hand van dit project zal het team ook vier jonge onderzoekers opleiden en daarmee hopelijk nieuwe onderzoekers inspireren en stimuleren om in de toekomst te blijven werken aan onderzoek naar oplossingen om ALS te voorkomen en/of te behandelen.
Aanvrager project: Universiteit van Amsterdam, dr. Marlies Oostland