Bij ALS speelt gentherapie een steeds belangrijkere rol. In dit interview neemt Jan Veldink ons mee in de huidige stand van zaken en de nieuwe ontwikkelingen. Jan is neuroloog in het ALS Centrum en ziet wekelijks ALS-patiënten op zijn spreekuur. Ook is hij hoogleraar Genetica.
Jan doet veel onderzoek naar gentherapie bij ALS. “Dankzij nieuwe technieken in gentherapie en het nabootsen van de ziekte in het laboratorium, zijn we hoopvoller dan ooit.”
Hoe heeft de ontdekking van genmutaties en gentherapie de aanpak van ALS veranderd? Jan Veldink: “Tot voor kort was het ontwikkelen van behandelingen voor ALS vooral een kwestie van proberen en vaak falen. We dachten dat ALS misschien met oxidatieve stress te maken had. Of met problemen met een signaalstofje tussen de zenuwcellen. Dat blijkt niet zo doorslaggevend te zijn, en daarom vonden we geen effectieve behandelingen. Nu hebben we dankzij inzichten in het DNA een heel andere aanpak. We kunnen specifieke afwijkingen in het DNA heel gericht behandelen met gentherapie.
Ook kunnen we tegenwoordig ALS in het laboratorium nabootsen. Bij andere ziektes, zoals darmziektes of kanker, kun je eenvoudig weefsel afnemen en onderzoeken. Bij ALS is dat veel moeilijker. Door nieuwe innovaties in het lab kunnen we testen hoe medicijnen werken op zieke zenuwcellen. Bijvoorbeeld met een stukje weefsel van de huid, of wat afgenomen bloed. Dat helpt ons om beter te begrijpen hoe we de ziekte kunnen aanpakken. En dat geeft een stevigere basis om medicijnen te kiezen voor klinische studies.”
Er is nu een medicijn met gentherapie beschikbaar: Tofersen. Kun je beschrijven hoe dit medicijn werkt en wat de impact ervan is op patiënten? “Tofersen is er voor mensen met een erfelijke vorm van ALS en een mutatie in het SOD1-gen. Dit komt bij ongeveer een procent van de mensen met ALS in Nederland voor. Ze krijgen het medicijn met een ruggenprik. De prik brengt een stofje naar het DNA dat de schadelijke werking van dit afwijkende gen blokkeert. Patiënten krijgen elke paar weken een nieuwe ruggenprik, om het effect te behouden. Wat we zien is heel hoopgevend. De ziekte verspreidt zich niet verder. Ook verbeteren soms bepaalde functies, zoals de kracht in een voet of hand. Dat laat zien dat ALS in principe behandelbaar is en dat geeft ons veel hoop voor de toekomst.”
Hoe komt het dat we voor de SOD1-mutatie al zo’n gericht medicijn hebben, maar voor andere mutaties nog niet? “Voor de SOD1-mutatie hebben we een medicijn kunnen ontwikkelen, omdat we precies begrijpen hoe deze mutatie de ziekte veroorzaakt. In Tofersen zit een stofje dat het schadelijke eiwit blokkeert. Voor een andere mutatie, in het FUS-gen, is een ander medicijn best ver in ontwikkeling. Voor andere genafwijkingen is dat meer ingewikkeld. Neem bijvoorbeeld de C9-ORF72-mutatie. Die komt bij ongeveer 8 procent van de mensen met ALS voor. Het behandelen van deze mutatie is erg uitdagend. Het blokkeren van dit eiwit kan namelijk schadelijke bijwerkingen hebben. We moeten een manier vinden om dit effectief én veilig te doen.
Wat weten we al over het medicijn tegen het FUS-gen? “Van twee patiënten zijn er resultaten bekend. De eerste patiënt, een jonge vrouw van 25 jaar met een ernstige vorm van ALS en een FUS-mutatie, bleef even stabiel. Toch overleed zij later, ongeveer een jaar na start van de behandeling. Bij haar kon de behandeling ook pas laat beginnen. Haar arts had veel tijd nodig om goedkeuring te krijgen om het medicijn te kunnen toedienen. Dat leverde helaas veel vertraging op.
Er is ook een andere patiënt, een jonge vrouw uit Duitsland genaamd Anna. Zij was ernstig ziek en zat aan de beademing. Door de behandeling verbeterde haar toestand aanzienlijk. Ze kan nu weer traplopen en heeft de beademing niet meer de hele tijd nodig. Er is echt een ommekeer zichtbaar in haar ziekteverloop.
Nu loopt de FUSION-studie, die dit medicijn verder onderzoekt bij mensen met een FUS-mutatie. Net zoals de SOD-1 mutatie komt de FUS-mutatie bij ongeveer een procent van de mensen met ALS voor. De resultaten bij Anna zijn veelbelovend. De studie is nog bezig en we kunnen nog geen conclusies trekken. Het is nog maar de vraag of de behandeling bij iedereen met een FUS-mutatie hetzelfde effect laat zien. Want de ene FUS-mutatie is de andere niet.”
Wat zijn de volgende stappen voor de studies naar gentherapie bij ALS? “Het is hoopvol en spannend om te zien hoe de huidige studies vorderen. We vermoeden dat bij sporadische ALS, gentherapie mogelijk minder effectief is omdat de invloed van de DNA-afwijkingen wat minder groot zijn dan bij erfelijke ALS. Dat komt doordat sporadische ALS ontstaat door een combinatie van genmutaties.
De volgende stap is dus onderzoeken hoe we gentherapie kunnen verbeteren voor sporadische ALS. Tegelijkertijd kijken we naar de technische mogelijkheden om met één gentherapie meerdere genmutaties tegelijk aan te pakken. We willen graag onderzoeken welke combinaties van genen we samen kunnen behandelen. Dit is een complexe uitdaging. Het biedt veel potentie voor toekomstige behandelingen.
Doordat we ALS nu kunnen nabootsen in het laboratorium, kunnen we een betere voorselectie maken van medicijnen die écht werken bij elke vorm van ALS. Dat hoeft dus niet per se gentherapie te zijn. We zetten daarom in op gerichte, persoonlijke gentherapie, en op een betere selectie van algemene ziekteremmers die hopelijk voor alle patiënten werken.”
Wat kunnen we in de toekomst nog meer verwachten? “De ontwikkeling van gentherapie voor ALS staat niet stil. We verwachten dat deze benadering steeds belangrijker zal worden voor alle patiënten. We leren steeds meer over genetische afwijkingen die de snelheid van de ziekte beïnvloeden. Deze mutaties zijn niet direct de oorzaak van ALS. Maar als we hiertegen gentherapie kunnen ontwikkelen, kunnen we hopelijk ook de progressie van de ziekte vertragen. Misschien kan het de patiënt zelfs enig herstel geven.
Een andere nieuwe ontwikkeling is om permanente gentherapie te gaan toepassen. De vorm die we nu gebruiken, is omkeerbaar. Het is een tijdelijke behandeling die regelmatig herhaald moet worden. Bij andere erfelijke ziektes zijn er vormen van gentherapie die echt iemands DNA veranderen. Als we bij ALS het DNA in het zenuwstelsel kunnen repareren met onomkeerbare gentherapie, dan is verdere behandeling niet meer nodig. We zijn op weg naar die mogelijkheid, maar het is nog niet gerealiseerd.”
Wat zou je willen dat elke patiënt en hun familie weet over het genetisch onderzoek bij ALS? “Ik wil dat iedereen weet hoe belangrijk de resultaten van Tofersen en de FUSION-studie zijn. Ze veranderen onze kijk op de behandelbaarheid van ALS. Deze onderzoeken laten zien dat we echt vooruitgang kunnen boeken. Dankzij nieuwe technieken in gentherapie en het nabootsen van de ziekte in het lab, zijn we hoopvoller dan ooit. Dit is een veelbelovende tijd voor het genetisch onderzoek naar ALS.”
Tekst: Tessa Lange, verschenen in ALSNU van juli 2024.